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雷帕霉素和TOR基因 让抗衰老不再是梦

文章来源: 药事纵横       发布时间:2019-05-10

雷帕霉素是大自然界的赠品。半个多世纪前由科学家们从南太平洋著名的复活节岛的土壤中所分离发现的。科学家用雷帕霉素来命名相关的两个基因,英文名字的缩写分别是TOR1和TOR2。后续不断研究也的确惊异地给生物学家展现出TOR基因和它的编码蛋白, 在生物体的能量调控;体型大小;以及如何最终走向衰老的生命过程中所扮演的独特角色。


雷帕霉素和TOR基因 让抗衰老不再是梦


北京pk10开奖结果 2014年圣诞节的前夜。诺华制药公司在新西兰启动了一项临床实验。实验总共招募了264位六十五岁以上的健康老年人,并给他们注射了低剂量的药物Afinitor,以观察这些老年人对流感病毒疫苗的响应。实验是成功的,在参试者身上的确观察到了对流感疫苗响应率的提高。然而,对这个似乎并不太起眼的临床实验,诺华之外却也有大批的科学家同样热切兴奋地关注着结果,期待着诺华公布更多更详尽的数据。无论诺华自己如何描述这次实验的目的,在这些科学家的心底已经把这次实验看成人类开始攻克衰老的第一个临床尝试。这个激动实际上来自于对诺华的药物Afinitor, 尤其是对其用于老年人群的关注。原因在于, 这个药物十分相似于鼎鼎大名的天然产物雷帕霉素。为了降低潜在的毒性,诺华只是在天然的雷帕霉素的结构上进行了一点点简单的化学修饰。


雷帕霉素和TOR基因 让抗衰老不再是梦


北京pk10开奖结果 雷帕霉素是大自然界的赠品。半个多世纪前由科学家们从南太平洋著名的复活节岛的土壤中所分离发现的。正如同很多用类似方法得到的其它天然产物一样, 最初的想法用来筛选抗真菌的新药。虽然抗生素的效果似乎并不理想,然而雷帕霉素却在实验室中被无意发现可以阻止免疫细胞的分裂和增殖。这一无意发现和后续的追踪研究为雷帕霉素打开了另一扇神奇广泛的应用大门,同时也揭开了生物学一个关于能量调控; 生长;以及衰老的秘密。


首先通过研究雷帕霉素最初的生物活性,瑞士巴塞尔大学的Hall研究组在酵母菌中发现,雷帕霉素实际是在生物体中调控两个十分相似而且从来还未被生物学家发现的基因。于是他们就用雷帕霉素来命名这两个基因,英文名字的缩写分别是TOR1和TOR2。然而接下来的事情令生物学家们十分惊讶,他们发现相似的TOR基因居然广泛的存在于几乎所有的生物体中,从低级酵母菌到高级的哺乳动物,以至于我们人类! 可以想象在几十亿年的漫长生物进化中,这个一直被生物体牢牢握住而不肯丢弃的基因,一定是机体赖以生存的宝贝。后续不断研究也的确惊异地给生物学家展现出TOR基因和它的编码蛋白, 在生物体的能量调控;体型大小;以及如何最终走向衰老的生命过程中所扮演的独特角色。


TOR基因的生物机制实际上非常的复杂。 这里可以十分简单粗化地理解为机体内的”道琼斯指数”,指示的虽然不是生物体投资的信心,却是更重要的“生存指数与指南”。它时时刻刻监测着机体内的生存环境,营养和能量。当细胞在营养匮乏、缺氧、DNA受损伤等一系列生存压力来临之时,TOR蛋白就会降低活性并引导机体开展一些“备战备荒”似的“远动”,包括抑制合成;减少分裂来保存能量。更重要的让机体自身提高自噬,吞噬那些已经“年老”和“体弱受损”的细胞,来利用这些细胞里面的营养物,用于机体的生存必要之处。这些行动无形中也让机体避免和延缓了衰老。可以理解为股市里的强悍的“监管”,危机时走向前台,清除那些垃圾股,关闭经营不善的公司和坏账来维护大盘的利益和健康。不难理解,对生物体而言,当生存危机来临,衰老自然就会像一件奢侈品而被暂时遗忘。


北京pk10开奖结果 然而从相反方向而言,当机体成熟后持续处于一个过度的能量营养环境中,情况又恰如一个过热的股市。持续高活性TOR蛋白通过和其它的蛋白结合,导致机体进行过度合成,进而会引起细胞异常增殖,让蛋白质错误累积;导致产生更多功能受损甚至异常的细胞。这一切最终给机体埋下了动脉硬化;糖尿病和癌症的种子,这也正是让机体滑向衰老的开始。如同过热股市泡沫下,崩盘的危机就开始渐渐的形成。更糟糕的是在这种情况下,高活性的TOR蛋白又在抑制细胞自噬,使得机体无法清除异常蛋白质及细胞。设想股市里的“监管们”都被“和谐”了,乱象岂不是丛生?可以说, 对于一个成熟的生物体而言,过度的营养环境下,高活性TOR蛋白就会让生命快快地燃烧。


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北京pk10开奖结果 哺乳动物TOR基因(mTOR)蛋白调控的生物机制


北京pk10开奖结果 这个秘密的发现豁然为人类掌控生物体的衰老提供了一种可能。理论上讲,无需把生物体置于一种“能量营养”的危机中,而只需要抑制TOR基因的活性,减弱它的编码蛋白应该也可以减缓生物体的自然衰老。而这个发现于南太平洋小岛上的雷帕霉素或许正可以成为那只拨慢生命时光的扳手。在这个思路的指引下,好消息很快不断从世界各地的生物实验室开始传出。在实验室环境下,雷帕霉素被证实的确可以用来延长多种真核生物体的寿命,包括酵母菌,秀丽线虫,果蝇等。2009年Jackson Lab,德州大学,密歇根大学等几家实验室联合报道了他们对利用雷帕霉素第一次延长哺乳动物-实验鼠寿命的研究。研究证实, 雷帕霉素对雄性小鼠和雌性小鼠寿限可以分别延长28%和38%。如果对映于人类,就是相当于给人类增加近25年至35年左右的寿命! 有趣的是他们还进一步发现,分别对小鼠从9个月大和20个月大开始使用雷帕霉素,延寿效果是相同。而20月大的小鼠相当于人类年龄的60岁。这实际上在暗示,若用雷帕霉素抵抗衰老,可能仅需从高龄阶段开始就可以了。这个结果不仅很快发表在当年顶级的科学刊物“自然”上,也引起当年不少大公众媒体的关注,让这几家实验室和雷帕霉素一起享受了一时的风光。很快位于美国西雅图一家公司目前已经进一步跟进,对大型的哺乳动物-宠物狗也展开了雷帕霉素的延寿试验。当然因为狗的正常寿命远高于实验小鼠,所以实验目前还在进行之中。然而从实验中期的数据来看,实验组动物的健康状况已经开始好于对照组。


然而对于雷帕霉素是否可以下一步用于人的抗衰老研究,大家都又似乎一致的犹疑了。首先对于生命漫长的人类,用实验室的标准方法来研究实验药物对人的“延寿”功能,即不道德也不太现实。此外TOR基因和它相应的编码蛋白在错综复杂的生物机制中也还扮演着其他的角色。比如雷帕霉素通过抑制TOR基因也被发现可以抑制免疫系统。正是基于这些活性和功能,“改造版的雷帕霉素”-诺华的Afinitor目前已经在临床用于器官移植中的“抗排异”药物和对一些癌症的治疗,在市场上早已为诺华“日进斗金”。所以冒然把雷帕霉素用于健康人群,受感染的风险或许会增加。在这个背景下,诺华公司的药物Afinitor在新西兰针对健康老年人群进行临床研究, 自然引来了无比的兴趣与关注。


北京pk10开奖结果 从诺华公布的结果来看,雷帕霉素再一次没有让人类失望。一般来讲, 随着人的衰老,对疫苗的响应率也在逐步的下降。这主要也是源于人体免疫系统的衰老。然而这次试验,通过对老年人注射低剂量的Afinitor,不仅没有给受试者增加感染的风险,相反却提高了这些老年人对流感疫苗的响应率。而且从统计数据来看,响应率几乎和年轻人群相当! 从某种意义可以说,注射“改造版的雷帕霉素”Afinitor, 让衰老的免疫系统一定程度上”返老回春”。这也应该是第一次在人体上,间接的证实了用雷帕霉素抗衰老的可能性。对于后续的研究,2018年诺华把这个项目转给了在美国波士顿新成立的一家生物公司-PureTech。这家公司承诺将投入1500万美元给旗下的子公司resTORbio,并在诺华的研究结果基础上,继续这个领域的抗衰老研究。对于未来的结果,无论是科学家还是普通大众都在更热切得关注着,期待着这个50年前从南太平洋复活节岛开始的科学旅程,会给未来的生命科学带来更多的发现和惊喜,给人类战胜衰老带来更多的希望。


北京pk10开奖结果 1513年的春天,西班牙探险家里昂带着他的船队,从波多黎各港出发,前往美洲大陆去寻找当地土著人传说中的“青春不老泉”。虽然这次探险让欧洲人第一次发现了今天“花园般美丽”的佛罗里达州(佛罗里达在西班牙语中就是“鲜花”的意思),然而他所寻找的“青春不老泉”,依然还只存在于人类的传说和梦想中。看来这个梦想只能由生命科学的探险来实现。五百年后,在南太平洋荒僻的的小岛上所发现的雷帕霉素,或许就是照亮“青春不老泉”的一盏小灯。在复活节岛发现雷帕霉素的地方,如今也竖起了一块朴素的铜牌,用葡萄牙语标示出这段科学探险的起点。然而探险还在继续。或许再过很多年,这块朴素的铜牌也会和岛上那些神秘的石像一起,闻名于世。


关于雷帕霉素


雷帕霉素(RAPA)是一种新型大环内酯类免疫抑制剂,为白色固体结晶,熔点为183-185℃,亲脂性,溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂,极微溶于水,几乎不溶于乙醚。早在20世纪70年代就被研发出来,起初被作为低毒性的抗真菌药物,1977年发现具有免疫抑制作用,1989年开始把RAPA作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行试用,从动物实验及临床应用的效果看,是一种疗效好,低毒,无肾毒性的新型免疫抑制剂。现在经常作为维持移植器官免疫能力的药物(特别是肾移植),以减缓器官移植手术后的免疫排斥反应,然而科学家近期发现它另外一种用途:可用于治疗阿尔茨海默症(老年性痴呆)。令他们颇感兴趣的是,雷帕霉素的主要成分也存在于复活岛隔离土壤中的细菌产物,最新实验表明该物质施用在实验老鼠患体上可起到恢复识记缺陷能力。

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